１５９７（慶長２）年、沼田城で真田信之とその正室小松の間に生まれました。

１６００（慶長５）年、真田氏は関ヶ原の戦いの直前に豊臣方と徳川方に別れました。
信政の父信之は、本多忠勝の娘で徳川家康の養女だった小松を妻に迎えた事や真田氏を絶えさせない作戦もあって、徳川方につきました。
徳川方に着いた信之は３才だった信政を人質として江戸の徳川氏に送りました。この時、家康は信之を褒め称えて「吉光の短刀」与え、これは真田氏に代々家宝として伝わりました。

１６１４（慶長１９）年の大坂冬の陣と１６１５（慶長２０）年の大坂夏の陣では病気を理由に参戦しなかった父信之に代わって徳川方として兄信吉と共に参戦しました。

１６２２（元和８）年に父信之が上田から松代に移封されました。その時、信政は松代藩の一部を支藩として与えられ、初代埴科藩１万石の藩主になりました。この埴科藩について詳しい事は分かっていませんが、領地は埴科郡と水内郡の中の１６ヵ村だったようです。

父信之から沼田藩を任されていた兄信吉が亡くなったため、信吉長男の熊之助が４才で継ぎました。
１６３８（寛永１５）年１１月６日、その熊之助が７才の若さで亡くなったため、翌年の１６３９（寛永１６）年７月２５日、に信政が沼田４代藩主になりました。この時、沼田３万石のうち５千石を甥（兄信吉の次男）である信利に与えました。
松代藩の支藩である埴科藩は弟信重に譲りました。（信政４３才）

沼田藩主時代、信政は新田の開発に尽力し、石高を増やしていきました。

１６４５（正保２年）年６月２３日夜、三男信武が沼田城中にて次男信守に殺傷されました。（信政４９才）

１６５７（明暦３）年２月２２日、右衛門佐（幸道）が沼田藩江戸屋敷で六男として生まれました。（信政６１才）

１６５７（明暦３）年８月、父信之の隠居にともない、沼田藩は甥（兄信吉の次男）である信利に譲り、松代藩１０万石の藩主になりました。この時、信政が沼田から連れてきた側近達は「沼田侍」と呼ばれ、松代藩政で強い影響力を持ちました。（信政６１才）
徳川家光に随行して京都滞在中に、小野宗鑑尼（小野お通の娘である図子）との間に長男信就ができました。

松代藩主になった信政でしたが、病気が悪化して死期が近づいていることを悟り、自分の六男である右衛門佐（うえもんのすけ、後の幸道）に家督を継がせることを遺言として残しました。この時、幸道の上の４人の兄は無くなっており、長男信就は母親である小野宗鑑尼（二代目小野お通）が真田氏に入るのを遠慮したため、分家に出て旗本になりました。

松代藩主になってから約半年後の１６５８（万治元）年２月５日、信政は病気で亡くなりました。（信政享年６２才）
長国寺に葬られ、高野山の蓮華定院にも分骨されました。

信政が亡くなった後は松代藩の家督をめぐって、信政の六男右衛門佐（うえもんのすけ、後の幸道）と沼田藩主である信直との間で相続争いが起こりました。
父信之は信政六男の右衛門佐信房（幸道）を擁立し、信吉の妻の実家である前橋城主の酒井氏と信直の妻の実家である山内氏や信政の長男真田信就などは信直を擁立しました。
最終的には信房（幸道）が家督を相続することになりました。

信政の霊屋は長国寺に建てられましたが、現在は林正寺の本堂になっています。

信政の側室である小野宗鑑尼（二代目小野お通）の母は、信之と親交があった小野お通の娘です。
信政と小野宗鑑尼の間に長男信就が生まれましたが、小野宗鑑尼（二代目小野お通）は真田氏に入るのを拒んだ為、信就は信政の長男であるにも関わらず勘解由という姓を姓を名乗り、分家を立てました。
松代藩は信就の弟である幸道が継ぎ３代藩主になりましたが、幸道の長男が亡くなった後は幸道に男子が産まれなかったため、１７０３（元禄１２）年に信就の七男が幸道の養子になって、１７２７（享保１２）年に幸道が亡くなたっため真田信弘として４代藩主になっています。